Tế bào gốc biểu bì cư trú ở lớp đáy và được gắn vào màng đáy qua thể bán liên kết. Tế bào gốc biểu bì phân chia một cách ngẫu nhiên tạo ra nhiều tế bào gốc hơn hoặc tế bào transit amplifying cell.[4] Một số tế bào transit amplifying cell tiếp tục tăng sinh sau đó biệt hóa và di chuyển về phía bề mặt biểu bì. Những tế bào gốc đó và thế hệ con cháu đã biệt hóa của chúng được tổ chức thành các cột có tên là đơn vị tăng sinh biểu bì (EPU).[5]

Trong quá trình biệt hóa này, các tế bào keratinocyte vĩnh viễn rút khỏi chu kỳ tế bào, bắt đầu biểu hiện các dấu hiệu biệt hóa biểu bì, và di chuyển lên trên lớp đáy vì tế bào keratinocyte trở thành một phần của lớp gai, lớp hạt và cuối cùng là tế bào corneocyte ở lớp sừng

Tế bào corneocyte là những tế bào keratinocyte đã hoàn thành chương trình biệt hóa và mất nhân và các bào quan trong tế bào chất.[6] Các tế bào corneocyte cuối cùng sẽ bị bong tróc ra khỏi da nhờ quá trình tróc vảy vì các tế bào mới sẽ thay thế.

Ở mỗi giai đoạn biệt hóa, keratinocyte biểu hiện các chất sừng cụ thể, như là keratin 1, keratin 5, keratin 10, và keratin 14, mà còn có những dấu hiệu khác như involucrin, loricrin, transglutaminase, filaggrin, và caspase 14.

Ở người, người ta ước tính rằng các tế bào keratinocyte sừng hóa từ tế bào gốc tróc vảy sau mỗi 40-56 ngày,[7] trong khi ở chuột thời gian sừng hóa ước tính là 8-10 ngày.[8]

Các yếu tố thúc đẩy biệt hóa tế bào keratinocyte là:

• Gradient nồng độ canxi, với nồng độ thấp nhất ở lớp đáy và nồng độ tăng dần cho đến phía ngoài lớp hạt, nơi đạt mức cực đại. Nồng độ canxi trong lớp sừng vô cùng cao một phần là do những tế bào tương đối khô đó không thể hòa tan các ion.[9] Gia tăng nồng độ canxi ngoại bào làm tăng nồng độ canxi tự do nội bào trong các tế bào keratinocyte.[10] Một phần của sự gia tăng canxi nội bào đó là do canxi được giải phóng từ các kho nội bào[11] và một phần khác đến từ dòng canxi xuyên màng,[12] do cả kênh clorua nhạy cảm với canxi[13] và kênh cation độc lập với điện áp thấm được vào canxi.[14] Hơn nữa, người ta cho rằng thụ thể nhạy cảm canxi ngoại bào (CaSR) cũng góp phần làm tăng nồng độ canxi nội bào.[15]
• Vitamin D 3 (cholecalciferol) điều hòa tăng sinh và biệt hóa tế bào keratinocyte chủ yếu bằng cách điều chỉnh nồng độ canxi và điều chỉnh biểu hiện của các gen liên quan đến biệt hóa tế bào keratinocyte.[16][17] Tế bào keratinocyte là tế bào duy nhất trong cơ thể có toàn bộ con đường chuyển hóa vitamin D từ việc sản xuất vitamin D đến dị hóa và biểu hiện thụ thể vitamin D.[18]
• Cathepsin E.[19]
• Yếu tố phiên mã homeodomain TALE.[20]
• Hydrocortison.[21]

Vì biệt hóa tế bào keratinocyte ức chế tăng sinh keratinocyte, các yếu tố thúc đẩy tăng sinh tế bào keratinocyte nên được coi là ngăn cản quá trình biệt hóa. Những yếu tố này bao gồm:

• Yếu tố phiên mã p63, ngăn chặn các tế bào gốc biểu bì biệt hóa thành keratinocyte[22]
• Vitamin A và các chất tương tự.[23]
• Yếu tố tăng trưởng biểu bì.[24]
• Biến đổi yếu tố tăng trưởng alpha.[25]
• Độc tố tả.[21]